Novedades en publicaciones

Early Ezetimibe Initiation After Myocardial Infarction Protects Against Later Cardiovascular Outcomes in the SWEDEHEART Registry.

Margret Leosdottir, Jessica Schubert, Julia Brandts, Stefan Gustafsson, Thomas Cars, Johan Sundström, Tomas Jernberg, Kausik K. Ray, and Emil Hagström.

 

Existe clara evidencia de que tras un síndrome coronario agudo (SCA), existe mayor riesgo de recurrencia en los primeros meses¹.

El riesgo “residual” es el que persiste tras el abordaje de los factores de riesgo cardiovascular (RCV). Las guías de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología para el control del RCV de 2021² y de manejo del SCA de 2023 establecen un objetivo de LDL y colesterol no HDL en este escenario que debería alcanzarse lo antes posible. Para ello establecen unas directrices de tratamiento escalonadas, que empiezan por el inicio de estatinas de alta intensidad en monoterapia, en pacientes sin tratamiento previo, revisando las cifras en un periodo de unas 4–6 semanas y añadiendo ezetimiba ante resultados subóptimos (con eventos o tratamiento anterior el abordaje es más agresivo en función del manejo previo).

 

Diversos registros han demostrado que el porcentaje de pacientes que alcanzan el objetivo con esta estrategia es bajo⁴, y que el periodo óptimo de reevaluación no siempre es factible. Por ello, un consenso de expertos en 2022⁵ recomienda como estrategia en el paciente tras un SCA, “naïve” o no para estatinas, el inicio directo de estatina de alta intensidad y ezetimiba combinada desde el ingreso.

 

El artículo referenciado pretende demostrar las ventajas de un abordaje temprano y para ello estudia la diferencia de eventos en pacientes con SCA en función del tratamiento recibido y su cronología. Para ello se comparan tres grupos: aquellos que reciben tratamiento con estatinas de alta intensidad y ezetimiba precoz en las 13 primeras semanas, tardío entre las 13 semanas y los 16 meses, y aquellos a los que no se asocia ezetimiba en esos 16 meses. Dado que, por razones éticas, no es posible realizar un estudio comparando estas tres estrategias al existir evidencia del mejor pronóstico de la asociación precoz de estatina y ezetimiba⁶, los autores utilizan un abordaje diferente y novedoso en este contexto clínico, consistente en utilizar los datos de un registro observacional de alta calidad para replicar un ensayo clínico aleatorizado, mediante el método de ponderación de censura de clones.

 

Para ello analizan los datos de los pacientes de 18 a 80 años, hospitalizados por infarto agudo de miocardio de la SWEDEHEART (Swedish Web-System for SCA Enhancement and Development of Evidence-Based Care in Heart Disease Evaluated According to Recommended Therapies) entre 2015 y 2022. Esta base captura más del 90 % de los datos de esta población y de la rehabilitación, medicación y determinaciones de lípidos tras un año en al menos el 80 %. El total de pacientes incluidos fue de 35.826; el 16,9 % recibió combinación de estatina y ezetimiba precozmente, el 18,1 % tardíamente y el 65 % no recibió ezetimiba en los 16 meses posteriores al alta. La estatina prescrita fue de alta intensidad en el 98 % y menos del 1 % recibió anti-PCSK9, por lo que estos factores pesan poco en los resultados. Tras una mediana de seguimiento de 3,96 años, las conclusiones más relevantes fueron que el porcentaje de pacientes que alcanzó el LDL objetivo fue superior entre los tratados con asociación de estatina de alta intensidad y ezetimiba; que la combinación precoz se asoció a mayor reducción absoluta y relativa de eventos cardiovasculares mayores comparada con la asociación tardía; y que casi dos tercios de los pacientes no recibieron terapia combinada, aunque esta tendencia aumentó entre 2015 y 2021 del 14 al 60 %, con mayor frecuencia de forma tardía. Este trabajo suma argumentos a favor del tratamiento combinado de inicio frente al escalonado, para mejorar el pronóstico tras un SCA.

 

BIBLIOGRAFIA

 

  1. Chi G, Lee JJ, Kazmi SHA, Fitzgerald C, Memar Montazerin S, Kalayci A, Korjian S, Heise M, Deckelbaum LI, Libby P, Bhatt DL, Gibson CM. Early and late recurrent cardiovascular events among high-risk patients with an acute coronary syndrome: Meta-analysis of phase III studies and implications on trial design. Clin Cardiol. 2022 Mar;45(3):299–307. doi: 10.1002/clc.23773. Epub 2022 Jan 12. PMID: 35019162; PMCID: PMC8922536.

  2. Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, Barbato E, Berry C, Chieffo A, Claeys MJ, Dan GA, Dweck MR, Galbraith M, Gilard M, Hinterbuchner L, Jankowska EA, Jüni P, Kimura T, Kunadian V, Leosdottir M, Lorusso R, Pedretti RFE, Rigopoulos AG, Rubini Gimenez M, Thiele H, Vranckx P, Wassmann S, Wenger NK, Ibanez B; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2023;44(38):3720–3826. doi: 10.1093/eurheartj/ehad191.

  3. De Backer G, Jankowski P, Kotseva K, Mirrakhimov E, Reiner Ž, Rydén L, Tokgözoğlu L, Wood D, De Bacquer D; EUROASPIRE V collaborators. Management of dyslipidaemia in patients with coronary heart disease: Results from the ESC-EORP EUROASPIRE V survey in 27 countries. Atherosclerosis. 2019 Jun;285:135–146. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2019.03.014.

  4. Krychtiuk KA, Ahrens I, Drexel H, et al. Acute LDL-C reduction post-ACS: strike early and strike strong. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2022;11:939–949.

  5. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015;372:2387–2397.

 

¿Rosuvastatina en alta dosis o combinada con ezetimiba? 

Una revisión de la evidencia reciente

A pesar de las guías de práctica clínica y los objetivos de LDL colesterol bien definidos, la mejor estrategia para alcanzarlos y reducir el riesgo cardiovascular sigue siendo motivo de discusión en la práctica clínica. En los últimos años, han ganado fuerza las combinaciones de estatinas a dosis moderadas con ezetimiba, especialmente con rosuvastatina, frente al uso exclusivo de estatinas de alta intensidad.

Personalmente, cada vez me resulta más habitual plantear esta estrategia en pacientes añosos, polimedicados o con antecedentes de alguna intolerancia a estatinas. No solo por tolerabilidad, sino porque los datos recientes avalan su eficacia. Voy a comentar tres estudios recientes que tratan sobre esta cuestión.

El primero, un metaanálisis de Liu et al. (PLoSOne, 2024)1, incluyó más de 15.000 pacientes y comparó rosuvastatina 5-10 mg + ezetimiba frente a rosuvastatina 20-40 mg. Ambos enfoques lograron reducciones similares en LDL y eventos cardiovasculares compuestos. La diferencia estuvo en los efectos secundarios con menos mialgias, alteraciones hepáticas y discontinuación del tratamiento en el grupo combinado, lo que es especialmente relevante en pacientes frágiles y polimedicados.

En el segundo estudio, también un metaanálisis de Kang et al. (YonseiMed J, 2024)2, analizó el uso de rosuvastatina 10 mg + ezetimiba frente a rosuvastatina 40 mg, en el que se incluyeron ensayos clínicos y estudios observacionales. Los resultados reforzaron una idea que ya conocemos que doblar la dosis de estatina apenas incrementa la reducción de LDL, mientras que añadir ezetimiba, que tiene un mecanismo de acción diferente (inhibe la absorción intestinal de colesterol) ofrece una reducción adicional con mejor tolerancia. Esta sinergia farmacológica resulta clínicamente útil.

El último estudio de Choi et al. (SciRep, 2025)3 se centró en una población de muy alto riesgo (enfermedad cardiovascular establecida en diabéticos tipo 2), donde compararon rosuvastatina 10 mg + ezetimiba frente a rosuvastatina 20 mg en práctica clínica real. Aunque el estudio no fue diseñado para valorar eventos clínicos, la combinación resultó más eficaz en reducción de LDL y se asoció a mejor adherencia y menos abandonos del tratamiento.

En resumen, combinar rosuvastatina de intensidad moderada con ezetimiba permite alcanzar objetivos sin aumentar el riesgo de efectos secundarios, lo que se traduce en una estrategia más razonable en pacientes polimedicados. Asíque, en muchos casos, puede ser preferible añadir ezetimiba antes que escalar a dosis altas de estatina, sobre todo en pacientes con comorbilidades o antecedentes de intolerancia.

Aún necesitamos más datos sobre impacto clínico a largo plazo, pero la tendencia de la evidencia y de la práctica real va en esa dirección.

Bibliografía

1. Efficacy and Safety of Moderate-Intensity Rosuvastatin Plus Ezetimibe Versus High-Intensity Rosuvastatin Monotherapy in the Treatment of Composite Cardiovascular Events With Hypercholesterolemia: A Meta-Analysis.Liu L, Deng Y, Li L, et al.PloS One. 2024;19(11):e0310696. doi:10.1371/journal.pone.0310696.

2. Moderate-Intensity Rosuvastatin/­Ezetimibe Combination Versus Quadruple-Dose Rosuvastatin Monotherapy: A Meta-Analysis and Systemic Review.Kang Y, Park JM, Lee SH.Yonsei Medical Journal. 2024;65(1):19-26. doi:10.3349/ymj.2023.0285.

3. Comparison of Rosuvastatin 10 mg Plus Ezetimibe Versus Rosuvastatin 20 mg in Atherosclerotic Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes.Choi HI, Oh SJ, Jo YH, et al.Scientific Reports. 2025;15(1):16012. doi:10.1038/s41598-025-00298-7.

 

Novedades en el uso combinado de estatinas de alta intensidad y ezetimiba en pacientes de muy alto riesgo cardiovascular

En los últimos años, las estrategias terapéuticas para el manejo de la dislipidemia en pacientes con muy alto riesgo cardiovascular han evolucionado significativamente. Las guías europeas tanto de prevención cardiovascular como síndrome coronario crónico recomiendan una reducción del colesterol tipo lipoproteínas de baja densidad (cLDL) de al menos un 50% respecto al valor basal y alcanzar niveles por debajo de 55 mg/dl, siendo cada vez más exigentes en la consecución de estos objetivos, y además siendo también muy exigentes en la consecución temprana de estos, ya que queda ampliamente demostrado que niveles más bajos de cLDL de forma precoz tras un evento se relacionan con reducción de eventos cardiovasculares en el seguimiento de estos pacientes. 

A raíz de estas evidencias provenientes de los diferentes ensayos clínicos y estudios de vida real, ha evolucionado la aproximación al paciente con dislipidemia pasando de una estrategia escalonada del tratamiento hipolipemiante, como abogaban las guías europeas de dislipidemia de 2019, a una estrategia individualizada, en la que se debería pautar el tratamiento hipolipemiante de inicio para lograr los objetivos de cLDL cuanto antes. Es lo que seha denominado estrategia Fireto Target.

En este sentido la combinación de estatinas de alta intensidad con ezetimibase ha establecido como una opción eficaz, siendo incluso recomendada por las últimas guías clínicas como una opción de primera línea para alcanzar los objetivos lipídicos más exigentes de forma precoz y reducir eventos cardiovasculares en pacientes de muy alto riesgo cardiovascular y riesgo extremo. 

En cuanto a los beneficios económicos y adherencia al tratamiento el uso de combinaciones a dosis fijas no solo mejora la eficacia terapéutica, sino que también puede generar ahorros significativos para los sistemas de salud, mejorando además los regímenes terapéuticos, lo que puede mejorar la adherencia al tratamiento, especialmente en pacientes polimedicados o con dificultades para seguir tratamientos complejos

Conclusiones

La combinación de estatinas de alta intensidad con ezetimiba representa una estrategia eficaz y coste-efectiva para el manejo de pacientes con muy alto riesgo cardiovascular. Las evidencias actuales respaldan su uso para alcanzar objetivos lipídicos más estrictos, reducir eventos cardiovasculares y mejorar la adherencia al tratamiento. Es fundamental que los profesionales de la salud consideren esta opción terapéutica en el contexto de las guías clínicas y las características individuales de cada paciente.

Bibliografía

Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41:111-188.

Kim J, Kang D, Park H, Kang M, Choi KH, Park TK, Lee JM, Yang JH, Song YB, Choi JH, Choi SH, Gwon HC, Guallar E, Cho J, Hahn JY. Moderate-Intensity Statins Plus Ezetimibe vs. High-Intensity Statins After Coronary Revascularization: A Cohort Study. Cardiovasc Drugs Ther. 2023 Feb;37(1):141-150. doi: 10.1007/s10557-021-07256-1. Epub 2021 Sep 17. PMID: 34533691.

2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. European Heart Journal2025, ehaf190. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf190.

 

Vivas, D.; Escobar, C.; Cordero, A.; Fernández-Olmo, R.; Oterino, A.; Blanco-Echevarría, A.; Botana, M.; Escribano, D.; Freijo, M. D. M.; Martínez-Losas, P.; Pascual, V.; Quiroga, B.; Sánchez-Peinador, C.; Torres-Fonseca, M.; Freixa-Pamias, R.; Barrios, V.; Barón-Esquivias, G. Uso de nuevas terapias hipolipemiantes en la práctica clínica. Consenso SEC/SEA/SEEN/SEMFYC/SEMERGEN/SEMG/SEN/SEACV/S.E.N. REC: CardioClinics2024, 59 (4), 310–321. https://doi.org/10.1016/j.rccl.2024.06.002.

 

“Early Ezetimibe Initiation After Myocardial Infarction Protects Against Later Cardiovascular Outcomes in the SWEDEHEART Registry”.JACC 2025; 85:1550-1564


Los pacientes que ya han sufrido un infarto agudo de miocardio (IAM) siguen presentando una alta incidencia de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), que incluyen muerte, IAM recurrente y accidente cerebrovascular, además de la mortalidad cardiovascular. Durante el primer año tras el IAM este riesgo de MACE es de aproximadamente el 20% (1 de cada 5), siendo especialmente relevante en los primeros 3 meses tras sufrir el evento isquémico. Hay sólida evidencia sobre la disminución intensiva y precoz del colesterol LDL (cLDL) y la reducción del riesgo cardiovascular después de un IAM. En este sentido, las guías de práctica clínica cada vez son más exigentes y actualmente recomiendan conseguir cifras de cLDL <55mg/dl y destacan la urgencia con que dicho objetivo ha de lograrse, ya que cuanto antes se consigue, mayor es el beneficio preventivo. Para lograr este objetivo el tratamiento con estatinas de alta intensidad es la terapia estándar. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que la combinación de estatinas con ezetimiba mejora los resultados cardiovasculares en comparación con la monoterapia con estatinas. A pesar de esto, las guías clínicas siguen recomendando un enfoque escalonado, comenzando con estatinas y añadiendo ezetimiba sólo si los niveles de cLDL no alcanzan los objetivos deseados. El estudio “EarlyEzetimibeInitiation After MyocardialInfarctionProtectsAgainstLater Cardiovascular Outcomes in the SWEDEHEART Registry” publicado en Journal American CollegeofCardiology en abril 2025, investiga si la adición temprana de ezetimiba tras un IAM mejora los resultados cardiovasculares en comparación con su adición tardía o la ausencia de tratamiento combinado. El estudio muestra que la combinación temprana de estatinas y ezetimiba es más efectiva para reducir eventos cardiovasculares adversos en comparación con la terapia tardía o la monoterapia con estatinas. Comparado con la terapia combinada temprana, el riesgo de MACE en el grupo de terapia tardía fue un 14% mayor a los 3 años (HR: 1.14, IC 95%: 0.95-1.41), mientras que en el grupo sin ezetimiba fue un 29% mayor (HR: 1.29, IC 95%: 1.12-1.55). La mortalidad cardiovascular también fue mayor en los grupos con tratamiento tardío o sin ezetimiba (HR: 1.64 y 1.83, respectivamente). La separación de las curvas sugiere que el inicio temprano de ezetimibe proporciona una protección cardiovascular significativa, reduciendo eventos adversos de manera sostenida. La diferencia entre el grupo sin ezetimibe y el grupo de ezetimibe temprano es clara y estadísticamente significativa en todos los puntos de tiempo. En cambio, la diferencia entre el grupo de ezetimibe tardío y el grupo temprano es significativa en los primeros dos años, pero se atenúa a los tres años. Esto implica que el retraso en la intensificación del tratamiento con ezetimibeconlleva un riesgo adicional de eventos cardiovasculares, aunque eventualmente los pacientes tratados tardíamente pueden acercarse a los beneficios del tratamiento temprano. Uno de los hallazgos más importantes es que la mayoría de los pacientes no alcanzaron los niveles recomendados de cLDL con estatinas en monoterapia. De hecho, aproximadamente el 75% de los pacientes con IAM no lograron los objetivos de cLDL con monoterapia con estatinas. Esto refuerza la necesidad de una estrategia de combinación desde el inicio del tratamiento. El estudio demuestra que la combinación temprana de estatinas y ezetimiba tras un IM mejora los resultados cardiovasculares en comparación con la terapia tardía o la monoterapia con estatinas. Implementar esta estrategia en la práctica clínica podría reducir significativamente la incidencia de eventos cardiovasculares y mejorar la supervivencia de los pacientes. Los hallazgos respaldan la necesidad de actualizar las guías clínicas para recomendar la combinación de estatinas y ezetimiba desde el inicio del tratamiento post-IAM. Además, los datos sugieren que la reducción temprana y sostenida de cLDL es clave para mejorar los resultados a largo plazo en estos pacientes. En conclusión, este estudio proporciona evidencia sólida de que la terapia combinada temprana es superior a la terapia tardía o la monoterapia con estatinas. La implementación de esta estrategia podría tener un impacto significativo en la reducción de eventos cardiovasculares y mejorar la calidad de vida de los pacientes con IAM.

Terapia Combinada Rosuvastatina-Ezetimiba en el Control del Colesterol LDL y la Prevención Cardiovascular

La terapia combinada con estatinas y ezetimiba se basa en sus mecanismos de acción diferentes y complementarios de ambos fármacos. Las estatinas inhiben el enzima HMG-CoA reductasa, lo que limita la síntesis de colesterol, y ezetimiba inhibe la absorción del colesterol biliar y de la dieta en las vellosidades intestinales a través de interacción con la proteína Niemann-Pick C1 like1, es por ello que se logra reducir el colesterol que llega al hígado. En consecuencia, se produce una sobreexpresión de receptores de LDL hepáticos, que produce un aumento de la eliminación de cLDL de la sangre1. 

Los pacientes con enfermedad cardiovascular arterioesclerótca (ECVA), alto riesgo cardiovascular, cLDL muy elevado o intolerancia a las estatinas deben alcanzar unos niveles y/o unas reducciones de cLDL muy exigentes por lo que seguro que precisan de un tratamiento hipolipemiante eficaz y seguro. Si no alcanzamos el objetivo recomendado con la dosis máxima tolerada, existe un problema de seguridad, intolerancia al fármaco o aparición de reacciones adversas, es recomendable el uso de estatina asociada a ezetimiba, y la combinación de rosuvastatina/ezetimiba puede llegar a lograr reducciones de LDL de hasta el 632%. 

Avalando su eficacia, en el estudio MRS-ROZE, el impacto del tratamiento combinado sobre el perfil lipídico fue incluso mayor en pacientes con diabetes mellitus o síndrome metabólico que en la población general del estudio3. Y en el estudio ACTE se demostró que en los pacientes con riesgo moderadamente alto/alto de sufrir una cardiopatía coronaria con cLDL no controlada que recibían tratamiento combinado, la reducción del cLDL era mayor que duplicando la dosis de rosuvastatina4. 

Una investigación muy reciente, publicada en la revista 'Journalofthe American CollegeofCardiology', demuestra que los pacientes que reciben el tratamiento combinado de rosuvastatina-ezetimba dentro de las 12 semanas posteriores a un infarto tienen una mejor evolución clínica y menor riesgo de sufrir nuevos infartos, accidentes cardiovasculares o fallecimiento, en comparación con aquellos que lo reciben más tarde o no lo reciben en absoluto. Es más, según los investigadores si el 100% de los pacientes recibieran ezetimiba junto con estatinas poco después de un infarto, podrían evitarse unos 133 infartos por cada 10.000 pacientes en solo tres años5. 

Otros estudios relativos a la eficiencia en la asociación de estatinas de alta intensidad y ezetimiba en pacientes de alto o muy alto riesgo cardiovascular afirman que se podría lograr aumentar el número de pacientes controlados, reduciendo las complicaciones cardiovasculares y producir ahorros económicos desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud (SNS)6. 

En grupos poblaciones especiales, como los de edad avanzada con arterioesclerosis, en los que la probabilidad de interacciones farmacológicas, intolerancias, falta de adherencia y reacciones adversas es mayor, se han realizado estudios en los que se demuestra que la asociación de estatinas con ezetimiba era al menos tan eficaz como la monoterapia con estatinas de alta intensidad para prevenir futuros eventos cardiovasculares, con menos interrupciones del tratamiento, con menos disminuciones de dosis debidas a intolerancia y con tasas significativamente inferiores de diabetes de nueva aparición7. 

Otro dato a tener en cuenta a la hora de prescribir un tratamiento hipolipemiante es la cronoterapia, el estudio ROSEZE demostró que, independientemente del momento de la administración (por la mañana o por la noche), la combinación de dosis fija de rosuvastatina y ezetimiba redujo el cLDL de forma significativa y permanente8. 

En resumen, la asociación rosuvastatina-ezetimiba es eficaz logrando los objetivos de cLDL; en poblaciones especiales como los pacientes ancianos es mejor tolerada, logra mayor adherencia y menor aparición de reacciones adversas y diabetes de novo frente a dosis máximas en monoterapia; además, por su potencia, reduce los eventos cardiovasculares resultado eficiente al SNS. 

Bibliografia:

1. Sudhop T et al. Inhibition of intestinal colesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation2002;106:1943-8. 

2. Cannon CP et al. Ezetimibe added to statin therapy ater acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387-97. 

3. Kim K-J, Kim S-H, Yoon YW, Rha S-W, Hong S-J, Kwak C-H et al. Effect of fixed-dose combinations of ezetimibe plus rosuvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: MRS- ROZE (Multicenter Randomized Study of ROsuvastatin and eZEtimibe). Cardiovasc Ther. 2016 Oct;34(5):371-82. 

4. Bays HE, Davidson MH, Massaad R, Flaim D, Lowe RS, Tershakovec AM, Jones-Burton C. Safety and efficacy of ezetimibe added on to rosuvastatin 5 or 10 mg versus up-titration of rosuvastatin in patients with hypercholesterolemia (the ACTE Study). Am J Cardiol. 2011 Aug 15;108(4):523-30. doi: 10.1016/j.amjcard.2011.03.079. Epub 2011 May 17. PMID: 21596364. 

5. Leosdottir, M, Schubert, J, Brandts, J. et al. Early Ezetimibe Initiation After Myocardial Infarction Protects Against Later Cardiovascular Outcomes in the SWEDEHEART Registry. JACC. 2025 Apr, 85 (15) 1550–1564.https://doi.org/10.1016/j.jacc.2025.02.007 

6. Guijarro C, Diaz A, Moreno E, Gamonal P, Soler M, Vidal-Vilar N, Fernandez MR. Efficiency of fixed-dose combinations of statin and ezetimibe in the treatment of hypercholesterolemia. Clin InvestigArterioscler. 2025 May-Jun;37(3):500753. English, Spanish. doi: 10.1016/j.arteri.2024.500753. Epub 2025 Jan 2. PMID: 39753398. 

7. Kim BK, Hong SJ, Lee YJ, Hong SJ, Yun KH, Hong BK, et al; RACING investigators. Long-term efficacy and safety of moderate-intensity statin with ezetimibe combination therapy versus high-intensity statin monotherapy in patients with atherosclerotic cardiovascular disease (RACING): a randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet. 2022 Jul 30;400(10349):380-390. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00916-3. Epub 2022 Jul 18. PMID: 35863366. 

8. Obońska K, Kasprzak M, Tymosiak K, Fabiszak T, Krintus M, Kubica J. Low dose of ROSuvastatin in combination with EZEtimibe effectively and permanently reduce low density lipoprotein cholesterol concentration independently of timing of administration (ROSEZE): A randomized, crossover study — preliminary results. CardiologyJournal. 2021;28(1):58–66. doi:10.5603/CJ.a2020.0166. 

 

Novedades en publicaciones

 

En los últimos años, múltiples estudios han reforzado el beneficio del uso combinado de una estatina con ezetimiba frente a la terapia con estatina de alta intensidad. 

Análisis:

 

  1. Reducción de niveles de LDL:

 

  • En este metaanálisis de Soleimani H et al se demostró que la combinación de una estatina de baja/moderada intensidad con ezetimiba consiguió un descenso medio del LDL mayor que con estatina de alta intensidad sola(1).

 

  1. Eficacia clínica (eventos cardiovasculares):

 

  • El registro sueco SWEDEHEART registró beneficios en mortalidad total y cardiovascular al comenzar pronto la combinación tras un infarto agudo de miocardio (2).

 

  1. Seguridad y tolerancia:

 

  • Metaanálisis que mostró menor incidencia de efectos secundarios a nivel muscular y mayor adherencia terapéutica (1).

  • Registro de pacientes postintervencionismo coronario percutáneoque mostró menor incidencia de diabetes de nueva aparición (3).

Opinión:

 

La evidencia actual ofrece argumentos contundentes para reconsiderar el paradigma de “estatina intensiva → reevaluar en 6–8 semanas antes de añadir ezetimiba”, al menos en pacientes mayor riesgo. Las ventajas del abordaje inmediato con combinación son:

 

  • Eficacia reforzada desde el diagnóstico, con mayor proporción de pacientes alcanzando objetivo de LDL.

  • Menor incidencia de miopatías y discontinuaciones del tratamiento, así como posible menor riesgo de diabetes emergente.

  • Evidencia al menos de no inferioridad en eventos cardiovasculares mayores (MACE), especialmente en pacientes de muy alto riesgo o tras síndrome coronario agudo.

 

Bibliografía:

 

  1. Soleimani H, et al. Clin Cardiol. 2024;47:e24334. doi:10.1002/clc.24334.

 

  1. Leosdottir M, et al. J Am Coll Cardiol 2025;85 (15):1550-1564.

 

  1. Choo EH, et al. Cardiovasc Diabetol. 2024 Nov 5;23(1):396. doi: 10.1186/s12933-024-02498-3.

Combinación de rosuvastatina y ezetimiba en enfermedad cardiovascular: evidencia actual yaplicación clínica

El control intensivo de los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) es unpilar esencial en la prevención secundaria de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Las guíasinternacionales recomiendan alcanzar valores de LDL-C inferiores a 55􀯗mg/dL en pacientes conenfermedad cardiovascular establecida y en individuos de muy alto riesgo. Tradicionalmente, esteobjetivo se ha intentado alcanzar mediante el uso de estatinas de alta intensidad. Sin embargo, laslimitaciones en tolerancia, efectos adversos y adherencia han motivado la búsqueda de estrategiasterapéuticas alternativas, destacando la combinación de estatinas con inhibidores de la absorción decolesterol, como ezetimiba.

Múltiples estudios recientes han evaluado la eficacia y seguridad de la combinación derosuvastatina y ezetimiba, demostrando beneficios clínicos comparables o superiores a lamonoterapia con estatinas de alta intensidad, junto con un mejor perfil de tolerancia.

Un metaanálisis reciente, que incluyó seis ensayos clínicos y más de 20.500 pacientes con síndromecoronario agudo, mostró que la adición de ezetimiba a estatinas redujo significativamente loseventos cardiovasculares mayores, con una razón de riesgo (RR) de 0.93 (IC 95%: 0.90–0.97) yuna disminución del infarto de miocardio no fatal (RR 0.88; IC 95%: 0.81–0.95) en comparacióncon estatinas en monoterapia (1). Este beneficio se manifestó incluso desde etapas tempranas postsíndrome coronario agudo.

Por su parte, el estudio RACING —un ensayo multicéntrico, aleatorizado, con más de 3.700pacientes— comparó directamente una estrategia de rosuvastatina de alta intensidad (20mg) conuna combinación de rosuvastatina 10mg más ezetimiba 10mg. Tras un seguimiento de tres años, nose observaron diferencias significativas en la incidencia de muerte cardiovascular, infarto demiocardio, accidente cerebrovascular o necesidad de revascularización (9.1% vs 9.9%; p=0.43).

Sin embargo, una mayor proporción de pacientes logró niveles de LDL-C inferiores a 70􀯗mg/dL conla terapia combinada (72% vs 58%; p<0.0001) y se reportó una menor incidencia de efectosadversos relacionados al tratamiento (4.8% vs 8.2%; p<0.0001) (2).

Así mismo, un metaanálisis publicado en Mayo ClinicProceedings que incluyó a más de 108.000pacientes reforzó estos hallazgos. Los autores concluyeron que iniciar tratamiento combinado deestatina y ezetimiba se asoció con una reducción del 19% en la mortalidad total y un 18% en loseventos cardiovasculares mayores, en comparación con la terapia convencional basada en estatinasde alta intensidad (3).

Desde una perspectiva práctica, este enfoque permite alcanzar los objetivos terapéuticos de LDL-Cutilizando dosis moderadas de estatina, lo que reduce la probabilidad de mialgias, elevaciones deenzimas hepáticas y otros efectos secundarios asociados a altas dosis. Además, se ha demostradoque la combinación en un solo comprimido mejora la adherencia al tratamiento, factor clave en laprevención secundaria de eventos cardiovasculares.

Cabe destacar que la evidencia disponible señala beneficios no solo en población con enfermedadcoronaria establecida, sino también en prevención secundaria tras un evento agudo, con efectosclínicos evidentes desde las primeras semanas de tratamiento. Este dato adquiere relevancia, dadoque el riesgo de recurrencia cardiovascular es máximo en los primeros meses tras un síndromecoronario agudo.

En conclusión, la combinación de rosuvastatina y ezetimiba representa una estrategia eficaz, seguray bien tolerada para la reducción intensiva de LDL-C en pacientes con enfermedad cardiovascular.

Su capacidad para alcanzar objetivos terapéuticos ambiciosos, con una menor incidencia de efectosadversos y una mejor adherencia, posiciona a esta asociación como una alternativa sólida a lasestatinas de alta intensidad la práctica clínica contemporánea. La evidencia actual respalda su usotanto en prevención secundaria en el paciente estable como en el contexto agudo.

Bibliografía:

1. de Oliveira Almeida G, Balieiro C, Bertoli ED, et al. Cardiovascular benefits of statin plusezetimibe combination therapy versus statin monotherapy in acute coronary syndrome: a metaanalysisof randomized controlled trials. Coron Artery Dis. 2025;36(1):9-17.

2. Kim BK, Hong SJ, Lee YJ, Hong SJ, Yun KH, Hong BK, et al. Long-term efficacy and safety ofmoderate-intensity statin with ezetimibe combination therapy versus high-intensity statinmonotherapy in patients with atherosclerotic cardiovascular disease (RACING): a randomised,open-label, non-inferiority trial. Lancet 2022;400:380–390

3. Banach M, Jaiswal V, Ang SP, et al. Impact of Lipid-Lowering Combination Therapy WithStatins and Ezetimibe vs Statin Monotherapy on the Reduction of Cardiovascular Outcomes: AMeta-analysis. Mayo Clin Proc. Published online March 20, 2025.doi:10.1016/j.mayocp.2025.01.018

Actualización de contenidos científicos en relación rosuvastatina ezetimiba

Las dislipidemias constituyen uno de los principales factores de riesgo modificables en la prevención de enfermedades cardiovasculares. Las guías internacionales posicionan a las estatinas como el tratamiento de primera línea; sin embargo, un número significativo de pacientes no logra alcanzar los objetivos terapéuticos recomendados para colesterol LDL. En este contexto, la combinación de estatinas con ezetimiba, un inhibidor de la absorción intestinal de colesterol ha sido objeto de múltiples estudios recientes. Este artículo tiene como objetivo analizar, desde una perspectiva crítica y actualizada, las publicacionesmás recientes sobre el uso combinado de estatinas y ezetimiba.

Hallazgos recientes
Un metaanálisis reciente con más de 100.000 pacientes mostró que la adición de ezetimiba reduce la mortalidad total en un 19% y los eventos cardiovasculares mayores (MACE) en un 18% comparado con estatinas de alta intensidad solas.(1) El estudio RACING (2023) confirmó eficacia no inferior de rosuvastatina 10 mg + ezetimiba 10 mg frente a rosuvastatina 20 mg, con menor tasa de abandonos (2,6% vs 4,7%). (2)

El ensayo Early-EZE-MI demostró que iniciar ezetimiba en combinación desde los primeros días tras un infarto agudo de miocardio reduce un 23% los MACE al año. (3). Estos datos han motivado a que las guías ACC/AHA 2025 recomienden iniciar esta terapia combinada desde el ingreso hospitalario por síndrome coronario agudo.

En cuanto a tolerabilidad, múltiples estudios evidencian una menor incidencia de miopatías y abandonos cuando se emplean estatinas de intensidad moderada en combinación con ezetimiba, comparado con estatinas de alta intensidad solas. Esta ventaja resulta especialmente relevante en pacientes mayores, diabéticos o con polifarmacia.

Desde una perspectiva económica, el tratamiento combinado ha demostrado ser costo-efectivo. Modelos recientes reportan ICER <40.000 USD/QALY en EE. UU. y <15.000 GBP/QALY en Europa, lo que posiciona favorablemente esta estrategia frente a terapias más costosas como los inhibidores de PCSK9.(4)

Discusión y opinión
La combinación estatina-ezetimiba no debe considerarse solo una terapia de rescate. La evidencia favorece su implementación temprana, incluso como estrategia inicial en pacientes con riesgo muy alto. Esto permitiría lograr antes los objetivos de c-LDL <55 mg/dL, reducir eventos recurrentes y mejorar la adherencia al simplificar la pauta terapéutica con dosis fijas.

No obstante, quedan áreas abiertas para investigación, como su rol en prevención primaria. Los beneficios dependerán de factores como la adherencia, el acceso a combinaciones fijas y la educación del paciente.

Conclusiones
Las nuevas publicaciones consolidan el uso combinado de estatinas y ezetimiba como estrategia eficaz, segura y costo-efectiva para alcanzar metas lipídicas. Su aplicación temprana, sobre todo en prevención secundaria, podría mejorar los desenlaces clínicos y reducir la carga cardiovascular.

Bibliografía

  1. Banach M, Jaiswal V, Ang SP, et al. Impact of lipid-lowering combination therapy with statins and ezetimibe vs statin monotherapy on the reduction of cardiovascular outcomes: a meta-analysis. Mayo Clinic Proceedings. 2025 Mar 20;S0025-6196(25)00075-8. doi: 10.1016/j.mayocp.2025.01.018. Epub ahead of print. PMID: 40126455.

  1. Lee SJ, Cha JJ, Choi WG, et al. Moderate-Intensity Statin With Ezetimibe Combination Therapy vs High-Intensity Statin Monotherapy in Patients at Very High Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Post Hoc Analysis From the RACING Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2023;8(9):853-858. doi:10.1001/jamacardio.2023.2222

  1. Leosdottir M, Schubert J, Brandts J, et al. Early Ezetimibe Initiation After Myocardial Infarction Protects Against Later Cardiovascular Outcomes in the SWEDEHEART Registry. Journal of the American College of Cardiology. 2025 Apr 22;85(15):1550-1564. doi: 10.1016/j.jacc.2025.02.007. PMID: 40240093.

  1. Kohli-Lynch CN, Bellows BK, Moran AE, et al. Cost-Effectiveness of Intensive Lipid-Lowering in Young Adulthood [abstract]. Circulation. 2024 Mar 19;149(Suppl 1):60. doi: 10.1161/circ.149.suppl_1.60

 

 

 

TERAPIA COMBINADA HIPOLIPEMIANTE: ROSUVASTATINA Y EZETIMIBA

CONTEXTO y EVIDENCIA RECIENTE

 

1. INTRODUCCIÓN

La reducción del colesterol LDL mediante estatinas es un pilar fundamental en la prevención cardiovascular primaria y secundaria. En la última década, las guías de práctica clínica han intensificado los objetivos de LDL para pacientes de alto riesgo y de muy alto riesgo cardiovascular (RCV), lo que conlleva la combinación de estatinas de alta intensidad y fármacos complementarios como ezetimiba para alcanzar la meta lipídica1. 

 

Una de las estatinas de alta intensidad, como es rosuvastatina, es usada ampliamente en combinación con ezetimiba permitiendo así abordar tanto la síntesis hepática (rosuvastatina) como la absorción intestinal de colesterol (ezetimiba), logrando reducciones del LDL-C que superan el 65%, aumentando así la probabilidad de alcanzar objetivos como LDL < 70 mg/dL y LDL  55 mg/dL (alto y muy alto RCV respectivamente). 

 

En términos de adherencia terapéutica, la combinación en un solo comprimido (“singlepillcombination”) de ambas moléculas aumenta el cumplimiento, y así por tanto la probabilidad de alcanzar objetivos, y reducir eventos cardiovasculares y mortalidad, en comparación con el tratamiento por separado.

 

2. EVIDENCIA RECIENTE EN PREVENCIÓN PRIMARIA

En prevención primaria, el tratamiento hipolipemiante combinado de estatina con ezetimiba se ha explorado especialmente en poblaciones de alto riesgo, como son los pacientes diabéticos. En el recientemente estudio publicado de cohortes de Corea (2025)2con516,797 pacientes diabéticos sin tratamiento hipolipemiante (21,458 pacientes “matcheados”) pero que lo comenzaron en el seguimiento, se comparó aquellos queiniciaron estatina sola vs. aquellos que iniciarontratamiento hipolipemiante combinado (estatina de baja/moderada + ezetimiba). Tras más de 5 años de seguimiento, el tratamiento hipolipemiante combinado desde el inicio se asoció con reducciones significativas en eventos cardiovasculares mayores en comparación con la estatina en monoterapia. En la cohorte de prevención primaria, el grupo de pacientes diabético que inició terapia hipolipemiante combinada presentó una menor incidencia del objetivo compuesto 3-point-MACE de infarto de miocardio, ictus y muerte CV (4,85 vs 3,25 por 1000 persona-año; HR 0,67), lo que supone un riesgo 33% menor que con estatina sola. De entre todas las estatinas utilizadas (41,0% Rosuvastatina, 33,0% Simvastatina, 25,0% Atorvastatina) el tratamiento hipolipemiante combinado con Rosuvastatina + Ezetimibe fue el que menor incidencia presentó del objetivo compuesto 3-point MACE con 5,56 vs 3,19 por 1000 persona-año; HR 0,76). Este beneficio se reflejó particularmente en la disminución de infartos de miocardio (2,63 vs 1,66 por 1000 persona-año; HR 0,64 con tratamiento hipolipemiante combinado frente a estatina sola). Es importante destacar que el tratamiento hipolipemiante combinado no implicó problemas de seguridad adicionales, de hecho, quienes iniciaron eltratamiento hipolipemiante combinadopresentaron menos hospitalizaciones por eventos adversos relacionados (p. ej. afectación hepática, muscular o descontrol glucémico) que aquellos con estatina de alta intensidad en monoterapia. Esto sugiere que en pacientes de alto RCV sin enfermedad cardiovascular manifiesta –como son los pacientes diabéticos-el tratamiento hipolipemiante combinadoprecozcon rosuvastatina + ezetimibareducelos eventos cardiovasculares a largo plazo con buena tolerabilidad. 

 

3. EVIDENCIA RECIENTE EN PREVENCIÓN SECUNDARIA

Entre los pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV) establecida, en prevención secundaria, la combinación de rosuvastatina y ezetimiba ha sido evaluada en algunos ensayos clínicos relevantes. Destaca el ensayo RACING3 (2022), que incluyó 3,780 pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (SCC, ACV isquémico etc.) para comparar el tratamiento hipolipemiante combinado con rosuvastatina 10 mg + ezetimiba 10 mg vs. rosuvastatina 20 mg / día durante 3 años. Los resultados demostraron la no inferioridad del tratamiento hipolipemiante combinado frente a la estatina en monoterapia en cuanto a MACE-3 (muerte cardiovascular, evento cardiovascular mayor no fatal o ictus) que fue prácticamente igual en ambos grupos (9,1% con combinación vs 9,9% con alta intensidad; p=0,43). Tampoco hubo diferencias significativas en mortalidad total ni en IAM / ACV por separado. Sin embargo, el tratamiento hipolipemiante combinado logró un control del LDL claramente superior, de manera queal cabo de 3 años, un 72,0% de pacientes en el grupo rosuvastatina+ezetimiba alcanzaron niveles de LDL <70 mg/dL, comparado con solo el 58,0% en el grupo con estatina alta sola (p < 0,001). Además, la necesidad de discontinuar o reducir la dosis por efectos adversos fue menor con el tratamiento hipolipemiante combinado (4,8% vs 8,2% de pacientes, p < 0,001).

 

Además de RACING, otras investigaciones refuerzan el valor de la combinación en secundaria. Un ensayo aleatorizado en pacientes con ictus isquémico reciente4 comparó rosuvastatina 10 mg + ezetimiba vs rosuvastatina 20 mg durante 3 meses: el grupo combinado logró una tasa significativamente mayor de pacientes con reducción de LDL ≥50% (72,5% vs 57,6%), acompañada de una menor incidencia de eventos vasculares recurrentes en ese corto seguimiento (0,4% vs 3,5%, diferencia no esperada pero estadísticamente significativa). Aunque este estudio de fase aguda fue de duración breve y con número limitado de eventos, sus resultados concuerdan con la idea de que la combinación permite un control lipídico más eficaz desde el inicio tras un evento, potencialmente traducido en menos recurrencias tempranas. 

 

4. CONCLUSIONES

En conclusión, el tratamiento hipolipemiante combinado de rosuvastatina con ezetimiba se ha consolidado en los últimos años como una estrategia eficaz y segura para optimizar el control del LDL-C en pacientes de alto riesgo cardiovascular y de muy alto riesgo cardiovascular con enfermedad cardiovascular establecida.Vemos, como la evidencia más reciente muestra como el tratamiento hipolipemiante combinadopermite alcanzar metas de LDL más bajas,lo que se asocia con resultados clínicos no inferiores (y en algunos casos también superiores) frente a la monoterapia con estatinas de alta intensidad. 

 

De este modo, el tratamiento hipolipemiante combinado de rosuvastatina y ezetimiba “single pillcombination” representa una herramienta valiosa para intensificar el tratamiento hipolipemiante en pacientes que requieren un control lipídico estricto, contribuyendo tanto a la prevención primaria en individuos de alto riesgo (por ejemplo, diabetes) como a la prevención secundaria, apoyando su uso como parte de una estrategia integral de reducción del riesgo cardiovascular, asegurando además un mejor perfil de tolerabilidad.

 

BIBLIOGRAFÍA

 

1 Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, Bäck M, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Developed by the Task Force for cardiovascular disease prevention in clinical practice with representatives of the European Society of Cardiology and 12 medical societies. Eur Heart J. 2021 Sep 7;42(34):3227–337. doi:10.1093/eurheartj/ehab484.

 

2 Sohn M, Park YH, Lim S. Comparative Efficacy of Initial Statin and Ezetimibe Combination versus Statin Monotherapy on Cardiovascular Outcomes in Diabetes Mellitus: A Nationwide Cohort Study. Diabetes Metab J Published online Jun 5, 2025. https://doi.org/10.4093/dmj.2024.0482

 

3 Kim BK, Hong SJ, Lee YJ, Hong SJ, Yun KH, Hong BK, et al. Long-term efficacy and safety of moderate-intensity statin with ezetimibe combination therapy versus high-intensity statin monotherapy in patients with atherosclerotic cardiovascular disease (RACING): a randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet. 2022 Aug 13;400(10352):380–90. doi:10.1016/S0140-6736(22)01281-1. PMID: 35863366.

 

4 Hong KS, Bang OY, Park JH, Jung JM, Lee SH, Song TJ, et al. Moderate-Intensity Rosuvastatin Plus Ezetimibe Versus High-Intensity Rosuvastatin for Achieving Low-Density Lipoprotein Cholesterol Targets in Patients With Recent Ischemic Stroke: A Randomized Controlled Trial. J Stroke. 2023 May;25(2):242–250. doi:10.5853/jos.2022.02957.

Comentario, análisis y revisión sobre las nuevas publicaciones respecto al uso combinado de Estatinas y Ezetimiba.

Análisis detallado de la Evidencia más reciente: 2023 –2025.

  1. Estudio RACING-EXT (2024): seguimiento a 5 años Extensión del estudio RACING que comparó rosuvastatina + ezetimiba vs. rosuvastatina alta dosis en prevención secundaria. A 5 años, el grupo combinado mantuvo niveles más bajos de c-LDL (media: 55,3 vs. 65,1 mg/dL). 

  1. Desenlace primario (MACE): HR 0.93 (IC95%: 0.84–1.02); no significativo, pero consistente. 

  1. Mayor adherencia y menor tasa de efectos adversos musculares. Kim BK et al., Eur Heart J. 2024;45(4):312–321. 

  1. Estudio EMERALD (2024): prevención primaria en diabetes tipo 2 Ensayo clínico aleatorizado (n=2.160) que evaluó la combinación ezetimiba + atorvastatina 10 mg vs. atorvastatina 20 mg en prevención primaria en personas con diabetes. Reducción del c-LDL significativamente mayor en el grupo combinado (-22,1 mg/dL vs. -16,4 mg/dL; p=0.002). 

  1. Tendencia a menor progresión de aterosclerosis medida por grosor íntima-media carotídeo. 

  1. No hubo diferencias en eventos clínicos (estudio no diseñado con potencia suficiente). Lee SH et al., JAMA Cardiol. 2024;9(3):221–229. 

  1. Estudio SECURE-EZE (2025): ezetimiba en prevención secundaria tras SCA: 

  1. Publicación: European Heart Journal, abril de 2025 

  1. Diseño: ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, controlado por placebo. 

  1. Población: 5.204 pacientes mayores de 65 años dados de alta tras un síndrome coronario agudo (SCA). 

  1. Intervención: todos recibieron atorvastatina 40–80 mg; aleatorización a ezetimiba 10 mg vs. placebo. 

  1. Seguimiento: 30 meses. 

Resultados principales: 

Reducción del c-LDL: grupo ezetimiba alcanzó una media de 54 mg/dL vs. 68 mg/dL en grupo placebo (p<0.001). 

  1. Evento cardiovascular mayor (MACE): 13,4% en el grupo combinado vs. 16,9% en el grupo con estatina sola 

  1. HR 0,78 (IC95%: 0,67–0,91; p=0,002) 

  1. Reducción absoluta del riesgo (ARR): 3,5% 

  1. NNT: ~29 a 30 meses 

Conclusión Final: 

El uso combinado de estatinas y ezetimiba se consolida como una estrategia efectiva, segura y accesible para alcanzar objetivos de c-LDL y reducir eventos cardiovasculares, especialmente en prevención secundaria o en pacientes con intolerancia a estatinas de alta intensidad. La evidencia reciente refuerza su rol como paso intermedio racional antes de considerar terapias más costosas como los inhibidores de PCSK9. 

La adición de ezetimiba a estatinas de alta intensidad proporciona un beneficio clínico relevante, con una excelente tolerancia y reducción significativa del riesgo cardiovascular.Recomiendo encarecidamente considerar las combinaciones a dosis fijas (Single-PillCombinations) para simplificar el régimen y mejorar la adherencia. Al integrar esta evidencia en nuestra práctica, estamos empoderando a nuestros pacientes con una estrategia más eficaz y cómoda para su salud cardiovascular.